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¿Qué relación existe entre la pérdida de audición en la tercera edad y la aceleración de la edad epigenética?

¿Qué relación existe entre la pérdida de audición en la tercera edad y la aceleración de la edad epigenética?

La hipoacusia relacionada con la edad (HRAH) es muy prevalente entre los adultos mayores, pero, a pesar de ello, no se han estudiado en profundidad los mecanismos potenciales y los marcadores predictivos. Una de las cosas que se sabe hasta ahora es que la aceleración de la edad epigenética predice muchas enfermedades, pero ¿puede predecir también la pérdida de audición con la edad?

Índice

¿Qué es la epigenética y los relojes epigenéticos?

La epigenética es un campo de la ciencia que estudia los cambios hereditarios causados por la activación y desactivación de los genes sin ningún cambio en la secuencia de ADN subyacente del organismo. En otras palabras, es el estudio de los cambios en la función de los genes que son hereditarios y que no se pueden atribuir a alteraciones de la secuencia de ADN.

Hasta hoy se han podido discernir mecanismos epigenéticos en una gran variedad de procesos fisiológicos y patológicos que incluyen por ejemplo varios tipos de cáncer, patologías cardiovasculares, neurológicas, reproductivas e inmunes.

La epigenética sirve para definir las interacciones entre los genes y el medioambiente que se producen en los organismos, ya que existen muchos factores medioambientales, químicos, tóxicos, electromagnéticos e incluso emocionales que pueden intervenir en este proceso. Así, las marcas epigenéticas cambian la forma como se expresan los genes.

Para tenerlo más claro, "la diferencia entre genética y epigenética probablemente puede compararse con la diferencia que existe entre escribir y leer un libro. Una vez que el libro ha sido escrito, el texto (los genes o la información almacenada en el ADN) será el mismo en todas las copias que se distribuyan entre los lectores. Sin embargo, cada lector podría interpretar la historia del libro de una forma ligeramente diferente” (Thomas Jenuwein).

Por su parte, los relojes epigenéticos (o de metilación) sirven para detectar cambios específicos en la estructura del ADN, sin que exista necesariamente un «daño» en la información contenida. Se definen como un conjunto calibrado de CpG (dinucleótidos CpG, moléculas asociadas al ADN que regulan la expresión génica). Expresado de otra forma, este tipo de «relojes» indican cómo y cuándo debe leerse el código genético, no evalúan la información contenida en él.

Las alteraciones relacionadas con la metilación del ADN se acumulan en los tejidos y pueden usarse para estimar la edad de un individuo o su riesgo de sufrir determinadas enfermedades. La «deriva epigenética» puede estar vinculada a una variedad de procesos biológicos (proliferación celular, inflamación, estrés oxidativo y reparación del ADN, entre otros). Los modificadores extrínsecos del epigenoma incluyen el estilo de vida, factores ambientales y la flora microbiana. Los ejemplos más conocidos de relojes epigenéticos son el reloj de Hannum, reloj de Horvath y el reloj PhenoAge, aunque existen muchos más.

¿Pueden los relojes epigenéticos indicar quién puede perder la audición?

La edad es uno de los factores de riesgo más importantes para la pérdida de audición, que prevalece en casi dos tercios de los adultos mayores de 70 años. Según el paradigma de la gerociencia, la mayoría de las enfermedades crónicas relacionadas con la edad son causadas por los mecanismos biológicos compartidos del envejecimiento, inlcuida la pérdida de audición. Entre estas características del envejecimiento, el cambio epigenético y la metilación del ADN se han asociado con enfermedades crónicas, por lo que también pueden contribuir a la pérdida auditiva.

Para comprobar si existe o no relación entre la aceleración de la edad epigenética, marcada por los relojes epigenéticos y la metilación de ADN, se llevó a cabo un estudio en el que se incluyeron participantes del Estudio longitudinal de Baltimore sobre el envejecimiento (BLSA) con metilación del ADN y mediciones auditivas audiométricas. Las principales variables independientes eran las medidas de aceleración de la edad epigenética, incluida la aceleración de la edad epigenética intrínseca, "IEAA"; la aceleración de la edad de Hannum, "AgeAccelerationResidualHannum"; la aceleración de PhenoAge, "AgeAccelPheno"; la aceleración de GrimAge, "AgeAccelGrim" y el ritmo de estimación basado en la metilación, "DunedinPoAm".

Anteriormente se había planteado la hipótesis de que existe una relación jerárquica y temporal entre el envejecimiento biológico, el envejecimiento fenotípico y el envejecimiento funcional. Por lo tanto, los biomarcadores que capturan la tasa de envejecimiento biológico pueden capturar el desarrollo temprano de enfermedades relacionadas con la edad, como la pérdida de audición, antes de la aparición completa de los síntomas y la percepción de los déficits por parte del individuo.

Durante la última década, la metilación del ADN se ha convertido en uno de los biomarcadores más prometedores que captura el envejecimiento biológico. Estudios anteriores han demostrado que, independientemente de la edad cronológica, los algoritmos del reloj de metilación del ADN predicen varios resultados de salud, incluidas las enfermedades crónicas y la mortalidad.

En este estudio, la metilación del ADN se analizó utilizando ADN extraído de muestras de sangre recolectadas en visitas entre noviembre de 1993 y marzo de 2010.

Las edades epigenéticas se calcularon utilizando la calculadora de Horvath. En cuanto a la construcción de PhenoAge, se utilizaron los fenotipos clínicos basados en sangre (albúmina, creatinina, glucosa, proteína C reactiva, porcentaje de linfocitos, volumen celular medio, distribución de glóbulos rojos con, recuento de glóbulos blancos de fosfatasa alcalina) y edad cronológica.

Para calcular el ritmo de envejecimiento en la cohorte de Dunedin, se incorporaron los cambios longitudinales en 18 fenotipos (aptitud cardiorrespiratoria, presión arterial media, lipoproteínas, triglicéridos, colesterol total, colesterol HDL, ApoB100/ApoA, etc.).

En cuanto a GrimAge, aprovecharon las estimaciones epigenéticas de siete proteínas y años de tabaquismo para generar GrimAge basado en metilación.

Las pruebas audiométricas se realizaron utilizando una cabina de atenuación de sonido y un audiómetro Interacoustics AD629 con auriculares de inserción ER3A por técnicos capacitados.

Los umbrales de conducción aérea se evaluaron en cada oído a frecuencias de octava de 0,5 a 8 kHz.

La edad, el sexo, la raza, los antecedentes de tabaquismo y los antecedentes de hipertensión, diabetes, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad arterial periférica se obtuvieron a partir de entrevistas de antecedentes de salud y exámenes realizados por profesionales de la salud. En cuanto al historial detallado de tabaquismo, se preguntó a los participantes sobre su historial de uso de tabaco de pipa, cigarrillos y puros.

Una vez registrados y analizados todos los datos obtenidos, llegaron a la conclusión de que la relación entre los relojes epigenéticos y la audición varía entre los algoritmos del reloj epigenético. En comparación con el reloj de Hannum, el reloj de Horvath y PhenoAge, GrimAge y el ritmo del reloj epigenético de envejecimiento tienen asociaciones más fuertes con la audición, tanto en términos de magnitud como de significación estadística.

Por lo tanto, no todos los relojes epigenéticos comúnmente citados pueden correlacionarse con la función sensorial. Aunque se ha demostrado que estos relojes están asociados con la mortalidad, así como con la función física y cognitiva, es posible que no capturen los mismos aspectos del envejecimiento.

Los relojes epigenéticos se construyeron utilizando información fenotípica diferente en poblaciones de distintas edades. Anteriormente se había observado que la correlación entre relojes no siempre es fuerte. De hecho, entre los participantes de BLSA más sanos que la población general, observaron una edad epigenética más joven (reloj de Hannum, reloj de Horvath, GrimAge y PhenoAge), pero la medición epigenética media del ritmo de envejecimiento es 1,02, un valor consistente con un envejecimiento ligeramente acelerado. Una posible explicación es que muchos cambios funcionales y fenotípicos relacionados con la edad de hecho se aceleran a mediados o finales de la vida, lo que el ritmo de envejecimiento puede ser incapaz de reconocer porque esta medida epigenética se establece utilizando solo adultos jóvenes.

A pesar de la diferencia en cómo se construyeron los relojes epigenéticos, dos mediciones epigenéticas (GrimAge y medición epigenética del ritmo de envejecimiento) se asociaron con la audición. Una posible explicación es que estos dos relojes epigenéticos contienen información más rica que los otros tres relojes. La construcción de GrimAge utiliza más biomarcadores e historial de tabaquismo en comparación con los otros tres relojes epigenéticos (reloj Hannum, reloj Horvath, PhenoAge), y la información de mortalidad se utilizó directamente para el entrenamiento en el último paso. El ritmo del envejecimiento es la única medida epigenética que utiliza tendencias longitudinales de fenotipos en su construcción. En consecuencia, GrimAge y el ritmo del envejecimiento pueden capturar las desviaciones del envejecimiento saludable operacionalizado como una edad epigenética acelerada mejor que los otros relojes.

Los relojes epigenéticos actuales capturan solo información limitada sobre los factores que conducen a la pérdida auditiva relacionada con la edad (ARHL). Para descubrir posibles influencias epigenéticas sobre la audición, es necesario investigar por separado una firma epigenética de la audición.

¿Influyen otras enfermedades en la hipoacusia?

Alternativamente, estos hallazgos pueden ser una indicación del impacto de los factores cardiovasculares en la pérdida auditiva.

En un estudio se demostró que las comorbilidades cardiovasculares se asociaron con una peor audición y, en comparación con otros factores cardiovasculares, la enfermedad de las arterias coronarias tiene la asociación más fuerte con la audición.

Los autores de la investigación atribuyeron su hallazgo a que la enfermedad de las arterias coronarias es un indicador de enfermedad microvascular coclear. Por tanto, es razonable plantear la hipótesis de que muchos cambios cardiovasculares subclínicos que no pueden ser captados por los diagnósticos clínicos de enfermedad cardiovascular también pueden afectar el entorno microvascular coclear y la audición.

Si bien el ajuste por las enfermedades cardiovasculares manifiestas y el tabaquismo no alteró sustancialmente las asociaciones entre los relojes epigenéticos y la audición, la presencia de una asociación para GrimAge y el ritmo del envejecimiento puede reflejar la dependencia de su construcción en las mediciones cardiovasculares. GrimAge y el ritmo del envejecimiento pueden capturar el envejecimiento cardiovascular que se desarrolla antes de que se diagnostiquen las enfermedades cardiovasculares, lo que lleva a la asociación observada con la audición.

En conclusión, no todos los relojes epigenéticos estaban fuertemente correlacionados con la audición. Solo aquellos relojes epigenéticos establecidos usando muchas medidas cardiovasculares con información longitudinal se asociaron con la audición. Se necesitan investigaciones futuras para estudiar las posibles causas cardiovasculares subclínicas de la audición e investigar la relación entre la metilación del ADN y la audición longitudinalmente.

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Ideas clave

  • La epigenética es el estudio de los cambios en la función de los genes que son hereditarios y que no se pueden atribuir a alteraciones de la secuencia de ADN. La epigenética sirve para definir las interacciones entre los genes y el medioambiente que se producen en los organismos, ya que existen muchos factores medioambientales, químicos, tóxicos, electromagnéticos e incluso emocionales que pueden intervenir en este proceso.
  • Por su parte, los relojes epigenéticos (o de metilación) sirven para detectar cambios específicos en la estructura del ADN, sin que exista necesariamente un «daño» en la información contenida. Los ejemplos más conocidos de relojes epigenéticos son el reloj de Hannum, reloj de Horvath y el reloj PhenoAge, aunque existen muchos más.
  • El cambio epigenético y la metilación del ADN se han asociado con enfermedades crónicas, por lo que también pueden contribuir a la pérdida auditiva.
  • Para comprobar si existe o no relación entre la aceleración de la edad epigenética, marcada por los relojes epigenéticos y la metilación de ADN, se llevó a cabo un estudio en el que se incluyeron participantes del Estudio longitudinal de Baltimore sobre el envejecimiento (BLSA) con metilación del ADN y mediciones auditivas audiométricas.
  • Una vez registrados y analizados todos los datos obtenidos, llegaron a la conclusión de que la relación entre los relojes epigenéticos y la audición varía entre los algoritmos del reloj epigenético. En comparación con el reloj de Hannum, el reloj de Horvath y PhenoAge, GrimAge y el ritmo del reloj epigenético de envejecimiento tienen asociaciones más fuertes con la audición, tanto en términos de magnitud como de significación estadística.
  • A pesar de la diferencia en cómo se construyeron los relojes epigenéticos, dos mediciones epigenéticas (GrimAge y medición epigenética del ritmo de envejecimiento) se asociaron con la audición. Una posible explicación es que estos dos relojes epigenéticos contienen información más rica que los otros tres relojes.ç
  • Además, se demostró que las comorbilidades cardiovasculares se asociaron con una peor audición y, en comparación con otros factores cardiovasculares, la enfermedad de las arterias coronarias tiene la asociación más fuerte con la audición.
  • Los autores de la investigación atribuyeron su hallazgo a que la enfermedad de las arterias coronarias es un indicador de enfermedad microvascular coclear.

Fuente: Kuo Pei-Lun, Moore Ann Zenobia, Lin Frank R., Ferrucci Luigi. Epigenetic Age Acceleration and Hearing: Observations From the Baltimore Longitudinal Study of Aging. Frontiers in Aging Neuroscience. https://www.frontiersin.org/article/10.3389/fnagi.2021.790926 DOI=10.3389/fnagi.2021.790926

Redacción: Irene García

Supervisión editorial: Tomás Duraj

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