El poder antienvejecimiento de la urolitina A

Índice

• ¿Qué es la urolitina A?
• ¿Cómo se produce la urolitina A?
• ¿Cómo actúa la urolitina A en el organismo?
• ¿Cómo influye la urolitina A en el envejecimiento?
• ¿Cómo influye la urolitina A en diversas enfermedades?

¿Qué es la urolitina A?

La urolitina A es un metabolito que se forma en el cuerpo humano a partir de la degradación de los compuestos presentes en la dieta, conocidos como elagitaninos. La urolitina A es un compuesto natural producido por bacterias intestinales en el colon a partir de elagitaninos y ácido elágico, polifenoles complejos abundantes en alimentos como la granada, las bayas, las fresas, las frambuesas y las nueces.

Cuando consumimos alimentos ricos en ellagitanninos, como la granada, nuestro organismo procesa estos compuestos a través de la acción de bacterias en el tracto gastrointestinal. Durante este proceso de metabolismo, los ellagitanninos se transforman en urolitina A en el intestino grueso. Luego, la urolitina A se absorbe en el torrente sanguíneo y se distribuye por el cuerpo.

La urolitina A pertenece a la familia de las urolitinas, caracterizada por una estructura química que contiene un andamio de α-benzo-cumarina.

La urolitina A se descubrió hace 40 años, pero solo recientemente se ha explorado su impacto sobre el envejecimiento y las enfermedades.

Se ha descubierto que mejora la salud celular al aumentar la función mitofagia y mitocondrial y reducir la inflamación perjudicial. Varios estudios preclínicos muestran cómo la urolitina A protege contra el envejecimiento y las enfermedades musculares, cerebrales y de ortos órganos relacionadas con la edad.

¿Cómo se produce la urolitina A?

Los polifenoles naturales complejos elagitaninos y ácido elágico están presentes en una variedad de productos vegetales y alimentos y son los principales precursores dietéticos de la urolitina. Los elagitaninos tienen una biodisponibilidad muy baja y se eliminan directamente en las heces o se convierten en derivados más biodisponibles.

Los elagitaninos son hidrolizados en ácido elágico por enzimas bacterianas intestinales llamadas tannasas. Otras reacciones enzimáticas transforman el ácido elágico en urolitina A y otras urolitinas.

La ingesta de alimentos ricos en elagitaninos no siempre es suficiente para exponer a las personas a la urolitina A, ya que su formación depende de tener el microbioma intestinal adecuado. Por ello, se han realizado varios esfuerzos para identificar la bacteria, o bacterias, responsable de la conversión de urolitina A. Aunque se han propuesto algunas especies basándose en estudios ex vivo en heces, aún se desconocen.

Después de su producción y absorción en la circulación sanguínea, la urolitina A sufre un metabolismo de fase 2 para formar conjugados de urolitina, principalmente UA-glucurónido y UA-sulfato. UA-glucurónido es la forma más abundante de UA detectada en el plasma humano. El papel biológico de los conjugados de urolitina in vivo aún no está claro. Los experimentos in vitro sugieren que estos conjugados tienen menor o ninguna actividad biológica en comparación con la urolitina A.

Curiosamente, como decíamos, la conversión de precursores dietéticos en urolitina A no ocurre en todos los individuos. El proceso es variable y tiene lugar solo en aproximadamente el 40% de la población humana anciana. Ser un "productor de urolitina A" requiere un microbioma intestinal apropiado y varía con la edad, el estado de salud y la ingesta dietética.

Por eso, se han llevado a cabo estudios de medicina para saber los beneficios de la suplementación directa con urolitina A en lugar de con precursores.

¿Cómo actúa la urolitina A en el organismo?

1- Mitofagia y función mitocondrial

El efecto más consistente de la urolitina A en todas las especies es la mejora de la salud mitocondrial. Este beneficio es impulsado por la limpieza y el reciclaje de mitocondrias disfuncionales, un proceso de autofagia selectiva llamado mitofagia. La mitofagia se altera con la edad y en varias enfermedades relacionadas con la edad. Restaurar los niveles correctos de mitofagia es una estrategia prometedora para contrarrestar la disminución de la función orgánica relacionada con la edad.

La mitofagia ocurre cuando las mitocondrias están dañadas o después de la exposición a inductores de mitofagia externos. El proceso avanza a través de varias vías que la urolitina A puede activar, como la quinasa 1 inducida por PTEN (PINK1) mitofagia o los genes de mitofagia Igg-1, pink-1 y pdr-1.

La mitofagia mejora la calidad del conjunto de mitocondrias celulares y está estrechamente relacionada con la generación de nuevos orgánulos, lo que conduce a una mejora de la capacidad respiratoria mitocondrial.

La abundancia mitocondrial se reduce con el tratamiento a corto plazo con urolitina A en gusanos y células musculares de ratón C2C12. Por el contrario, el contenido mitocondrial del músculo no cambia o aumenta levemente en el músculo y aumenta en el hígado en ratones después de una exposición prolongada a la urolitina A. Esto sugiere que la urolitina A, al principio, activa la mitofagia y luego favorece la biogénesis mitocondrial.

En humanos, se demostró que la AU regula la función mitocondrial sistémicamente y en el músculo esquelético. Los datos del primer ensayo de fase I en humanos con administración de urolitina A mostraron una disminución en varias acilcarnitinas plasmáticas, marcadores que reflejan la eficacia de la oxidación de ácidos grasos mitocondriales a nivel de todo el cuerpo, y un aumento de la expresión de conjuntos de genes mitocondriales en el músculo.

2- Inflamación

Un efecto común compartido entre los modelos preclínicos expuestos a la urolitina A es la atenuación de las respuestas inflamatorias perjudiciales. Esto es particularmente relevante desde el punto de vista clínico porque el envejecimiento y la mayoría de las enfermedades relacionadas con la edad están asociados a una inflamación crónica de bajo grado. Este proceso, recientemente denominado envejecimiento inflamatorio, contribuye a la disminución de la función celular y orgánica relacionada con la edad.

El efecto antiinflamatorio de la urolitina A se informó por primera vez como una disminución en los niveles de ARNm y proteínas del marcador inflamatorio ciclooxigenasa 2 (COX2) en el colon de un modelo de colitis aguda en rata inducida por dextrano sulfato sódico (DSS). Otros estudios mostraron una reducción constante en el plasma de citocinas proinflamatorias interleucina 1 beta (IL-1β), interleucina 6 (IL-6) y factor de necrosis tumoral alfa (TNFα) tanto en la fase aguda, inducida por el ácido trinitrobencenosulfónico (TNBS) como en la crónica.

En los tejidos neuronales, el tratamiento con AU redujo los niveles de IL-1β, IL-6 y TNFα en los cerebros del modelo de ratón de la proteína precursora amiloide/presenilina 1 (APP / PS1) de la EA. Estos estudios sugirieron que la promoción de la actividad fagocítica de la microglía, células que son cruciales para limpiar los desechos celulares del sistema nervioso central (SNC) y para controlar las respuestas inflamatorias, contribuye a la protección de la urolitina A contra la neuroinflamación.

¿Cómo influye la urolitina A en el envejecimiento?

Una de las primeras publicaciones para estudiar los efectos directos de la urolitina A in vivo fue en el contexto del envejecimiento, ya que son muchas las investigaciones que buscan la clave para luchar contra el envejecimiento.

Mediante una comparación de diferentes metabolitos de la granada probando su impacto en la longevidad del gusano se demostró que la urolitina A extiende la vida útil en un 45%, mientras que su precursor elagitanino no tuvo ningún efecto. Después de estos estudios en gusanos, los efectos antienvejecimiento de la urolitina A también se confirmaron en el modelo de gusano wrn-1 del síndrome de Werner, una enfermedad del envejecimiento prematuro. En ratones, el tratamiento con urolitina A aumentó significativamente la tasa de supervivencia del modelo de ratón mdx/Utr-/-doble knockout (DKO) con distrofia muscular de Duchenne que muestra una muerte prematura similar a la de los pacientes humanos con esta enfermedad.

¿Cómo influye la urolitina A en diversas enfermedades?

- Enfermedades del músculo esquelético

Se demostró que la urolitina A aumenta los marcadores de salud y función del músculo esquelético en diferentes especies y entornos experimentales. En C. elegans, previno el deterioro muscular relacionado con la edad, como lo indica la mejora de la integridad de las fibras musculares, el aumento de la movilidad y las tasas más altas de bombeo faríngeo en gusanos viejos tratados con urolitina A.

Los impactos positivos de la urolitina A sobre la salud muscular durante el envejecimiento se conservan en los mamíferos. Se administró urolitina A en la dieta en un estudio de prevención en ratones C57BL/6 de mediana edad durante 34 semanas y en un estudio de intervención en ratones viejos durante 6 semanas. Los ratones mostraron una mayor fuerza del músculo esquelético en el estudio de prevención y un mejor rendimiento aeróbico tanto en el modo de prevención como en el de intervención.

Cuando se administró por vía intragástrica a ratones de mediana edad durante 16 semanas, la urolitina A aumentó los marcadores de angiogénesis en el músculo esquelético.

Por lo tanto, queda demostrado que la urolitina mejora la fuerza muscular, el rendimiento del ejercicio y los biomarcadores de la salud mitocondrial.

- Enfermedades cardiovasculares

Los efectos de la urolitina A sobre la isquemia cardíaca se estudiaron en un modelo de ratón de lesión por reperfusión por isquemia (IRI). Los animales tratados previamente con urolitina A mostraron un tamaño de infarto reducido y una preservación parcial de la fracción de eyección en comparación con los controles. Esto se acompañó de una reducción de los marcadores IRI, como los niveles circulantes de creatina quinasa y lactato deshidrogenasa, y menos células apoptóticas en el corazón.

En una investigación separada, la urolitina A protegió a las ratas de la aterosclerosis, reduciendo los niveles plasmáticos de lípidos y las lesiones aórticas.

Aunque los datos de estos estudios son alentadores, la falta de detalles requiere una reproducción de los resultados con más animales por grupo y una mejor información de los métodos.

- Neurodegeneración y enfermedades del SNC

Las pruebas en diferentes especies y condiciones muestran que la urolitina A podría ser neuroprotectora. La molécula muestra beneficios en varios modelos animales. La urolitina A mejoró la memoria asociativa en respuesta a estímulos aversivos en gusanos que sobreexpresan beta amiloide (Aβ1-42), un producto de escisión de APP (proteína precursora de amiloide) que forma agregados tóxicos en neuronas. Se logró un mayor aprendizaje, retención de memoria, supervivencia neuronal y neurogénesis en el hipocampo con la administración de urolitina A en un modelo de ratón. A nivel celular, la urolitina A redujo tanto las placas de Aβ1-42 insolubles como los niveles de tau fosforilada, que actualmente son los marcadores más relevantes relacionados con el desarrollo, la progresión y la gravedad de la enfermedad de Alzheimer.

La muerte neuronal y el deterioro neurológico también pueden sobrevenir después de un accidente cerebrovascular isquémico, cuando las células cerebrales reciben oxígeno insuficiente debido a un flujo sanguíneo restringido. La urolitina A fue protectora en un modelo in vivo de accidente cerebrovascular isquémico inducido por la oclusión de la arteria cerebral mediante la reducción del volumen del infarto y los consiguientes déficits neurológicos.

Recientemente, se demostró que la urolitina A tiene efectos neuroprotectores en el modelo de ratón EAE de esclerosis múltiple (EM). La administración de urolitina A tanto en etapas tempranas como tardías redujo la incidencia y severidad de la EM.

- Trastornos de la columna y las articulaciones

El envejecimiento es el principal factor de riesgo de la degeneración del disco intervertebral (IDD), un trastorno de la columna que se caracteriza por un daño progresivo de los discos intervertebrales. Probado en un modelo de rata con IDD, la urolitina A alivió la destrucción del disco y el estrechamiento del disco del espacio intervertebral. También aumentó la producción de proteoglicanos y colágeno, moléculas clave de la matriz extracelular.

En otro estudio, se demostró que la protección contra la IDD se asoció con un aumento de la mitofagia y una reducción de la apoptosis en las células del núcleo pulposo.

En un modelo de osteoartritis, una enfermedad articular discapacitante relacionada con la edad causada por una degeneración lenta del cartílago, la urolitina A mejoró la morfología del cartílago de la articulación de la rodilla y redujo el estrechamiento del espacio intraarticular.

- Enfermedades inflamatorias del intestino

La colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn son los dos tipos principales de enfermedad inflamatoria intestinal (EII). La EII generalmente es causada por un sistema inmunológico disfuncional, que conduce a una inflamación crónica del tracto digestivo y a una disbiosis microbiana.

La urolitina A tiene efectos protectores contra un modelo crónico de EII inducido por DSS, lo que conduce a niveles reducidos de marcadores de inflamación del colon y a una mejor integridad de la mucosa.

Estos hallazgos respaldan el uso de la urolitina A para tratar otras afecciones que involucran disfunción de la barrera, como el síndrome del intestino irritable, el cáncer de colon y la enfermedad celíaca.

- Lesión renal aguda

La lesión renal aguda (IRA) es un episodio transitorio de insuficiencia o daño renal que puede requerir diálisis.

El impacto de la urolitina A, administrada por vía oral o intraperitoneal, se evaluó en tres estudios diferentes en los que participaron ratones o ratas en los que la IRA fue inducida por cisplatino. En todos ellos la urolitina A redujo consistentemente el daño tubular inducido por cisplatino. La administración de urolitina A disminuyó el número de células tubulares apoptóticas o la expresión de marcadores de apoptosis en el riñón.

- Disfunciones metabólicas

Varios experimentos in vivo estudiaron el papel de la uolitina A en los tejidos metabólicos y documentaron su efecto protector contra la disfunción metabólica, como la dislipidemia, la obesidad y la intolerancia a la glucosa.

En un modelo de ratón de obesidad inducida por HFD (dieta alta en grasas), la administración intraperitoneal diaria de urolitina A atenuó la acumulación de triglicéridos en el hígado y redujo los niveles plasmáticos de colesterol total, lipoproteínas de baja densidad (LDL) y adiponectina. No se observaron efectos sobre el peso corporal y la masa grasa.

En una publicación separada utilizando el modelo HFD, el tratamiento con uolitina A por sonda oral redujo los adipocitos y disminuyó la masa grasa y el peso corporal.

Además de las disfunciones metabólicas relacionadas con los lípidos, la urolitina A mejoró la sensibilidad a la insulina sistémica, medida mediante la prueba de tolerancia a la glucosa y los niveles de insulina en plasma, en modelos de ratón con obesidad y diabetes tipo 2.

La urolitina A muestra potencial para el manejo de la obesidad y la intolerancia a la glucosa. Se requieren estudios adicionales para aclarar la vía y la dosis de administración más adecuadas.