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Senescencia celular y envejecimiento

Senescencia celular y envejecimiento

Cuando envejecemos, en todo nuestro organismo surgen células senescentes. Las células senescentes a veces se denominan células "zombis" porque son células dañadas que normalmente deberían estar muertas, pero que permanecen vivas. Este tipo de células segregan sustancias que dañan las células sanas circundantes y contribuyen al envejecimiento.

Índice

¿Qué es la senescencia y las células senescentes?

La senescencia celular se refiere a un estado estable de detención del ciclo celular en el que las células en proliferación se vuelven resistentes a los estímulos que promueven el crecimiento, típicamente en respuesta al daño del ADN.

La senescencia fue descrita por primera vez por Leonard Hayflick al observar que los fibroblastos de fetos humanos dejaban de dividirse, pero seguían vivos y metabólicamente activos al estar en cultivo.

Las células senescentes no son iguales que las células inactivas ya que estas últimas pueden volver a activarse y entrar en el ciclo celular, mientras que las células senescentes ya no.

Las células senescentes suelen tener un tamaño agrandado y una forma aplanada en comparación con sus contrapartes de células en división. Las células senescentes muestran una gran vacuolización y, a veces, son multinucleadas. Además, se observa la integridad de la envoltura nuclear interrumpida debido a una pérdida de expresión de lamin B1 (matriz de soporte de la membrana nuclear). Las células senescentes acumulan mitocondrias disfuncionales y muestran niveles aumentados de especies reactivas de oxígeno (ROS).

Las células senescentes sufren una serie de cambios morfológicos y metabólicos que implican la reorganización de la cromatina, expresión génica alterada y adopción de un fenotipo proinflamatorio conocido como fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP). El SASP se compone de una mezcla muy compleja de citocinas, quimiocinas, factores de crecimiento y proteasas secretadas, con una composición precisa que varía notablemente según el contexto celular y tisular y el estímulo inductor de la senescencia. Estos factores secretados facilitan la comunicación con las células vecinas y el sistema inmunológico, que en última instancia influye en el destino de la célula senescente. Por ejemplo, el SASP recluta células inmunes a células senescentes, facilitando así su eliminación, que cumple una función supresora de tumores.

Sin embargo, paradójicamente, se ha demostrado que el SASP promueve la progresión de las células tumorales a través de la secreción de factores que promueven la angiogénesis, la remodelación de la matriz extracelular o la transición epitelio-mesenquimatosa (EMT). Además, la inflamación crónica inducida por la senescencia puede inducir inmunosupresión sistémica, lo que puede conducir a la aparición de enfermedades, incluido el cáncer. Esta inflamación crónica también puede provocar daños en los tejidos y la degeneración asociada con el envejecimiento.

El papel biológico de la senescencia es complejo ya que se han descrito efectos tanto protectores como deletéreos de las células senescentes, que dependen en gran medida del contexto fisiológico. Por ejemplo, aunque la senescencia probablemente ha evolucionado como un mecanismo para evitar la transformación maligna de las células dañadas, la aparición de la senescencia puede contribuir a muchas patologías asociadas a la edad, como el cáncer, la degeneración tisular y las enfermedades inflamatorias.

Los términos envejecimiento y senescencia celular no pueden usarse indistintamente. El envejecimiento es una disminución progresiva de funciones que aparecen a medida que pasan los años desde el nacimiento, mientras que la senescencia se produce a lo largo de toda la vida, incluso durante el desarrollo del embrión. Es cierto que el número de células senescentes aumenta con la edad, pero la senescencia juega un papel importante en algunos procesos de toda la vida, como la curación de heridas.

¿Por qué ocurre la senescencia?

La senescencia evita que se repliquen células dañadas, lo que nos previene del cáncer. Por eso, este proceso ocurre normalmente como respuesta a estímulos perjudiciales, como el acortamiento de los telómeros (senescencia replicativa), el daño del ADN (senescencia inducida por daño del ADN) y la señalización oncogénica (senescencia inducida por oncogenes). Veamos un poco cada una de ellas:

- Acortamiento de los telómeros o senescencia replicativa

La senescencia replicativa se produce cuando las células normales no malignas dejan de dividirse in vitro, después de aproximadamente cincuenta divisiones, lo que se ha denominado límite de Hayflick. Este tipo de senescencia está inducida por el acortamiento de los telómeros (los extremos de los cromosomas). Cada vez que se replica el ADN, los telómeros se acortan un poco más, hasta que no pueden acortarse más y se detiene la división celular. Estos telómeros muy cortos inician una respuesta al daño del ADN que desencadena la senescencia.

Las células que expresan la telomerasa, como las cancerosas, pueden mantener la longitud de los telómeros y evitar la senescencia.

- Senescencia inducida por daños en el ADN

El daño del ADN, como las roturas de la doble hebra del ADN, es una característica destacada de la senescencia. Las células senescentes muestran una respuesta persistente al daño del ADN (DDR) que finalmente desencadena la detención del ciclo celular. Las células senescentes contienen focos nucleares denominados segmentos de ADN con alteraciones de la cromatina que refuerzan la senescencia (ADN-SCARS).

Al producirse un daño al ADN se pone en marcha la maquinaria de reparación, que incluye la apoptosis o la senescencia, según el contexto y el tipo de daño. Las células senescentes se caracterizan por una respuesta persistente al daño del ADN (DDR), que incluye la señalización crónica de la quinasa ATM (Ataxia Telangiectasia mutada) y ATR (Ataxia Telangiectasia y Rad3 relacionada) que detienen el ciclo celular. Este daño puede estar causado por radiación ionizante, medicamentos de quimioterapia, estrés genotóxico y estrés oxidativo.

- Senescencia inducida por oncogenes

Este tipo de senescencia celular aparece como respuesta a la señalización oncogénica para evitar el desarrollo de un tumor y su transformación en células malignas.

¿Cómo influyen las células senescentes en el envejecimiento?

Como veíamos, las células senescentes surgen de células normales. Cuando las células normales se dañan demasiado (acumulan demasiado daño en el ADN, por ejemplo), podrían convertirse en células cancerosas. Para evitar esto, se colocan roturas en estas células dañadas: ya no pueden dividirse, por lo que no pueden convertirse en células cancerosas. Se convierten en células senescentes.

Estas células senescentes ya no pueden dividirse, pero secretan todo tipo de sustancias que dañan las células sanas circundantes. Estas sustancias son compuestos proinflamatorios (citocinas), metaloproteinasas de matriz que descomponen el tejido, IGF, etc.

Cuando envejecemos, las células senescentes se acumulan en la piel, contribuyendo a la flacidez de la piel y las arrugas; en las articulaciones, dañando el cartílago y contribuyendo a la osteoartritis; en las paredes de los vasos sanguíneos, provocando vasos sanguíneos más rígidos que son más propensos a romperse y obstruirse.

Asimismo, las células senescentes segregan sustancias proinflamatorias que circulan por el organismo, dañan las células madre y dificultan su funcionamiento. Un entorno proinflamatorio también puede estimular el crecimiento de células cancerosas.

Normalmente, el sistema inmunológico aclara las células senescentes, pero durante el envejecimiento, el sistema inmunológico comienza a declinar, por lo que surgen más y más células senescentes en el cuerpo. Los estudios demuestran que la eliminación de las células senescentes puede mejorar varias enfermedades y síntomas del envejecimiento al mismo tiempo.

¿Cómo podemos eliminar las células senescentes?

La investigación de medicina en modelos de roedores ha demostrado que la eliminación selectiva de las células senescentes in vivo puede reducir la inflamación, mejorar la función del sistema inmunológico y, por lo tanto, ralentizar la progresión de las enfermedades relacionadas con la edad, lo que aumenta la salud y la vida útil.

Esto, junto con la falta de efectos secundarios negativos evidentes asociados con el aclaramiento a largo plazo en ratones mutantes BubR1, sugiere que apuntar a las células senescentes para su destrucción podría ser una estrategia terapéutica eficaz para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la edad o la mejora de una vida sana.

Por ejemplo, los fármacos que inducen la senescencia, incluidos algunos quimioterápicos, son eficaces contra el cáncer al suprimir su potencial de replicación. Sin embargo, las células senescentes se acumulan en pacientes sometidos a quimioterapia, presumiblemente debido al daño del ADN, y se cree que contribuyen a efectos secundarios no deseados, particularmente fatiga. Además, las células senescentes también pueden contribuir a la recaída y la metástasis del cáncer a través de la liberación de componentes SASP. Por lo tanto, el uso de senolíticos, que son agentes terapéuticos dirigidos contra las células senescentes, en pacientes de quimioterapia puede ayudar a prevenir la recaída del cáncer y aliviar algunos efectos secundarios. Las terapias senolíticas también pueden extender la vida útil y retrasar el deterioro físico asociado con la edad en ratones normales, lo que sugiere que pueden ser efectivas en el tratamiento de trastornos relacionados con la edad. Actualmente se están probando fármacos senolíticos en humanos en ensayos clínicos para el tratamiento de la osteoartritis y la enfermedad renal crónica.

La fisetina y quercetina son suplementos senolíticos del grupo de los flavonoides que se están investigando para la mejora de enfermedades como la osteoporosis y enfermedad cardiovascular.

Elucidar los mecanismos que subyacen a la senescencia y el envejecimiento tiene implicaciones importantes para comprender y potencialmente tratar o prevenir enfermedades asociadas con la edad en los seres humanos. La metformina, un fármaco aprobado para la diabetes, reduce los niveles de insulina y la señalización de IGF-1, lo que lleva a la activación de AMPK e inhibición de mTOR. La metformina puede inhibir el SASP y en humanos puede reducir la incidencia de cáncer. El estudio clínico Targeting Aging with Metformin (TAME) evaluará si el tratamiento con metformina retrasa o previene la aparición de enfermedades relacionadas con la edad, como cáncer, enfermedades cardíacas y demencia.

No obstante, sobre la aclaración de las células senescentes aún queda mucho que estudiar. Por ejemplo, debemos considerar que, a pesar de sus posibles efectos beneficiosos, la eliminación de altos porcentajes de células senescentes podría tener consecuencias no deseadas para la salud humana al desencadenar atrofia y disfunción tisular.

El campo de la terapéutica experimental en lo que respecta a la senescencia es un área de investigación incipiente, pero prometedora. Además de las moléculas pequeñas que se dirigen a las células senescentes, un enfoque bioterapéutico sencillo y potencialmente prometedor sería activar o reforzar la respuesta inmunitaria contra las células senescentes. Este enfoque requiere una comprensión más profunda de la medida en que el sistema inmunológico dispone de células senescentes, así como los mecanismos moleculares y celulares que subyacen a este proceso. Las posibles advertencias son que la inmunodeficiencia no es un contribuyente principal a los aumentos de células senescentes relacionados con la edad, o que las células senescentes crónicamente están enriquecidas en componentes SASP que brindan resistencia a la depuración inmunitaria.

Sin duda, las próximas décadas verán una enorme expansión de datos sobre los mecanismos, características y funciones de la senescencia in vivo, así como el uso de esta información para mejorar las enfermedades humanas relacionadas con la edad y promover una vida sana.

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Ideas clave

  • La senescencia celular se refiere a un estado estable de detención del ciclo celular en el que las células en proliferación se vuelven resistentes a los estímulos que promueven el crecimiento, típicamente en respuesta al daño del ADN.
  • Las células senescentes se caracterizan por cambios morfológicos y metabólicos, reorganización de la cromatina, expresión génica alterada y adopción de un fenotipo proinflamatorio conocido como fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP).
  • El papel biológico de la senescencia es complejo ya que se han descrito efectos tanto protectores como deletéreos de las células senescentes, que dependen en gran medida del contexto fisiológico. Por ejemplo, aunque la senescencia probablemente ha evolucionado como un mecanismo para evitar la transformación maligna de las células dañadas, la aparición de la senescencia puede contribuir a muchas patologías asociadas a la edad, como el cáncer, la degeneración tisular y las enfermedades inflamatorias.
  • La senescencia evita la replicación de células que albergan ADN dañado, que cumple una importante función antitumoral. La senescencia ocurre típicamente en respuesta a estímulos dañinos, incluido el acortamiento de los telómeros (senescencia replicativa), daño del ADN (senescencia inducida por daño del ADN) y señalización oncogénica (senescencia inducida por oncogenes).
  • Cuando las células normales se dañan demasiado (acumulan demasiado daño en el ADN, por ejemplo), podrían convertirse en células cancerosas. Para evitar esto, se colocan roturas en estas células dañadas: ya no pueden dividirse, por lo que no pueden convertirse en células cancerosas. Se convierten en células senescentes.
  • Cuando envejecemos, las células senescentes se acumulan en la piel, contribuyendo a la flacidez de la piel y las arrugas; en las articulaciones, dañando el cartílago y contribuyendo a la osteoartritis; en las paredes de los vasos sanguíneos, provocando vasos sanguíneos más rígidos que son más propensos a romperse y obstruirse.
  • La investigación de medicina en modelos de roedores ha demostrado que la eliminación selectiva de las células senescentes in vivo puede reducir la inflamación, mejorar la función del sistema inmunológico y, por lo tanto, ralentizar la progresión de las enfermedades relacionadas con la edad, lo que aumenta la salud y la vida útil.
  • Actualmente se están probando fármacos senolíticos en humanos en ensayos clínicos para el tratamiento de la osteoartritis y la enfermedad renal crónica.
  • La fisetina y quercetina son suplementos senolíticos del grupo de los flavonoides que se están investigando para la mejora de enfermedades como la osteoporosis y enfermedad cardiovascular.
  • La metformina puede inhibir el SASP y en humanos puede reducir la incidencia de cáncer.
  • Sin duda, las próximas décadas verán una enorme expansión de datos sobre los mecanismos, características y funciones de la senescencia in vivo, así como el uso de esta información para mejorar las enfermedades humanas relacionadas con la edad y promover una vida sana.

Enfermedades relacionadas

Fuente:

  • van Deursen, Jan M. “The role of senescent cells in ageing.” Nature vol. 509,7501 (2014): 439-46. doi:10.1038/nature13193
 
  • Childs, B., Gluscevic, M., Baker, D. et al. Senescent cells: an emerging target for diseases of ageing. Nat Rev Drug Discov 16, 718–735 (2017). https://doi.org/10.1038/nrd.2017.116

Redacción: Irene García

Supervisión editorial: Tomás Duraj

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