El reloj del envejecimiento: ritmos circadianos y tercera edad

El reloj del envejecimiento: ritmos circadianos y tercera edad

Los ritmos circadianos juegan un papel influyente en casi todos los aspectos de la fisiología y el comportamiento en la gran mayoría de las especies de la Tierra. Dado que las interrupciones prolongadas de los ritmos normales son altamente perjudiciales para la salud, un conocimiento más profundo de cómo cambian nuestros relojes biológicos con la edad puede ayudarnos a mejorar la salud y la longevidad al llegar a la tercera edad.

Índice

Base celular de los ritmos circadianos

Los ritmos circadianos proporcionan un mecanismo adaptativo para que los organismos coordinen procesos celulares, funciones fisiológicas y comportamientos con el ciclo predecible de 24 horas de luz y oscuridad en la Tierra. En los mamíferos, el núcleo supraquiasmático (SCN) es el reloj circadiano maestro. Las entradas al SCN desde el tracto retinohipotalámico sincronizan el mecanismo de relojería endógeno con las señales luminosas del entorno externo. A su vez, el SCN comunica información de la hora del día mediante señales sinápticas y difusibles a relojes en varias regiones del cerebro y órganos periféricos, incluidos el corazón, los pulmones, el hígado y las glándulas endocrinas. Por lo tanto, el SCN sirve para sincronizar el tiempo de las actividades rítmicas en todo el cuerpo con el ciclo de luz/oscuridad.

A nivel celular, el reloj circadiano incluye un grupo central de genes que regulan su propia transcripción y traducción durante 24 horas a través de una serie de bucles de retroalimentación negativa que interactúan. Además de regular sus propios niveles de expresión en un ciclo de 24 horas, los genes "reloj" sirven como factores de transcripción para una amplia variedad de otros genes implicados en una serie de funciones.

Los ritmos circadianos y el envejecimiento

En todo el mundo, la población humana está envejeciendo rápidamente: entre 2010 y 2050, la proporción de adultos mayores de 65 años se duplicará del 8 al 16% de la población mundial. El envejecimiento afecta a todos los aspectos de nuestra fisiología y comportamientos, incluido el reloj circadiano. Por su parte, el sistema circadiano influye en el envejecimiento y la longevidad de manera importante.

Los ritmos circadianos juegan un papel vital en la salud y las interrupciones prolongadas del reloj están asociadas con consecuencias negativas para la salud. Con el aumento de la edad, el sistema circadiano sufre cambios significativos que afectan los ritmos de comportamiento, la regulación de la temperatura y la liberación de hormonas, por nombrar solo algunos ejemplos. Aunque muchos de estos cambios pueden ser una parte inevitable del desarrollo, otros quizás representen el funcionamiento de procesos patológicos que simplemente se correlacionan con la edad.

Por ejemplo, cada vez más estudios apoyan la evidencia de que los ritmos circadianos alterados son una señal de advertencia temprana del desarrollo de enfermedades neurodegenerativas, como Alzheimer, Parkinson y Huntington, y que el reloj circadiano está muy involucrado en la etiología de la enfermedad metabólica, inflamación crónica y el cáncer.

Entre los cambios principales asociados con la edad en los ritmos circadianos encontramos:

1- Ritmos de actividad/descanso. Los cambios en la preferencia por la mañana frente a la tarde, o cambios en el cronotipo de búho a alondra, y en los ciclos del sueño se encuentran entre los cambios circadianos asociados con la edad más consistentemente observados en muchas especies. En los seres humanos, los estudios transversales muestran que los adultos de 60 años o más son significativamente más propensos a respaldar una tendencia a levantarse y retirarse a la cama antes que los adultos de 20 y 30 años. Por lo tanto, hay un cambio en la distribución de los ritmos biológicos hacia un tipo "principalmente matutino".

La preferencia por la mañana en la edad adulta mayor se expresa en otros aspectos del comportamiento, como el desempeño de habilidades cognitivas. En particular, el perfil circadiano del rendimiento cognitivo interactúa con la edad, de modo que los adultos mayores que se evalúan en tareas de reconocimiento de memoria a primera hora de la mañana se desempeñan tan bien como los adultos más jóvenes, pero significativamente peor cuando se evalúan más tarde en la tarde.

2- Desplazamiento de fase deteriorado. La capacidad del reloj circadiano para adaptarse a un cambio de horario de luz/oscuridad (por ejemplo, trabajo por turnos rotativos o desfase horario) varía con la edad. Los estudios que utilizan un diseño de tipo jet lag, en el que el tiempo de aparición de la luz entre un día y el siguiente se adelanta (por ejemplo, un vuelo de Nueva York a París) o se retrasa varias horas, han demostrado un impacto diferencial del nuevo horario en personas mayores en comparación con los más jóvenes. Después de un avance de fase, los adultos mayores (edad media de 81 años) mostraron una disminución de la eficiencia del sueño, un estado de alerta autoinformado y una amplitud del ritmo de la temperatura corporal central que persistió durante más tiempo en comparación con los adultos más jóvenes (37-50 años). Por el contrario, un retraso de fase se tolera mejor, con diferencias mínimas observadas entre adultos mayores y más jóvenes.

Dada la prevalencia de los horarios de trabajo por turnos rotativos en las sociedades industrializadas, las implicaciones de estos hallazgos para el envejecimiento saludable son significativas y han servido de impulso para los documentos de posición recientes que clasifican la exposición a la "luz nocturna" como peligrosa para la salud humana.

3- Dormir. El tiempo y la arquitectura del sueño experimentan una serie de cambios al final de la edad adulta. De acuerdo con la transición a un cronotipo matutino en humanos adultos mayores, la fase circadiana del inicio del sueño y el despertar avanza con la edad, por lo que los adultos mayores (edad media de 68 años) informan que prefieren acostarse 1 a 2 horas antes, en promedio, en comparación con los más jóvenes. Además, los adultos mayores experimentan significativamente más despertares, tienen latencias más largas para conciliar el sueño y pasan menos tiempo en la etapa 3, la etapa 4 y el sueño de movimientos oculares rápidos (REM) en comparación con los adultos más jóvenes. Estas interrupciones asociadas con la edad en la consolidación del sueño humano conducen a una pérdida de aproximadamente 30 minutos de sueño cada 10 años, comenzando en la cuarta década de la vida. Estos cambios en la cantidad y la calidad del sueño probablemente contribuyan a un aumento de la somnolencia diurna que experimentan muchos adultos mayores, lo que puede afectar negativamente la calidad de vida y exacerbar los riesgos de deterioro cognitivo y caídas.

Es importante tener en cuenta que el tiempo del sueño está impulsado no solo por un reloj circadiano, sino también por un sistema homeostático que interactúa con el ritmo circadiano para producir un período consolidado de sueño nocturno en los seres humanos. Esta interacción parece ser muy sensible a los desajustes; como tal, los cambios relacionados con la edad en este mecanismo homeostático pueden afectar el tiempo, la cantidad y la calidad del sueño.

4- Ritmos de temperatura. En humanos adultos jóvenes (mediados de los 20 años), el ritmo de la temperatura corporal central normalmente alcanza su punto máximo en las primeras horas de la noche y alcanza su punto más bajo en las primeras horas de la mañana. En los adultos mayores (finales de los 60 años), el período de este ritmo permanece estable; sin embargo, la amplitud del ritmo disminuye en los hombres adultos mayores entre un 20 y un 40%, de modo que el nadir de la temperatura corporal central no cae tan bajo como en los adultos más jóvenes.

5- Melatonina y cortisol. Los perfiles circadianos de la liberación de varias hormonas sufren una serie de cambios relacionados con la edad. De la amplia variedad de hormonas que están bajo control circadiano, la melatonina y el cortisol son de particular interés, ya que tienen una influencia directa en la regulación de los ritmos posteriores al reloj circadiano maestro. Por ejemplo, la liberación de melatonina regula la temperatura corporal central, promueve el inicio del sueño y modula la actividad de las células ganglionares de la retina intrínsecamente fotosensibles que proporcionan señales de tiempo al SCN. La secreción total de melatonina disminuye con la edad, comenzando quizás ya en la tercera década de la vida.

Sin embargo, otra evidencia sugiere que un ritmo de melatonina "joven" se conserva en adultos mayores muy sanos, y una reducción en el pico de melatonina puede ocurrir solo en personas mayores cuyos niveles totales de melatonina se encuentran en el extremo inferior de la distribución de la población (estudio). Por ejemplo, un estudio longitudinal de 6 años no encontró evidencia de una disminución en la secreción total de melatonina en adultos mayores sanos (edades comprendidas entre 55 y 74 años). Esta discrepancia en los hallazgos puede sugerir que una reducción en el ritmo de la melatonina no es una característica de un proceso de envejecimiento saludable y, de hecho, puede indicar una patología subyacente. Además, se han documentado reducciones significativas en la síntesis de melatonina y la expresión de los receptores de melatonina en el SCN en individuos con enfermedades neurodegenerativas como Alzheimer o Parkinson, o en aquellos con síntomas prodrómicos.

Al igual que la melatonina, la liberación rítmica de cortisol está bajo el control del SCN y regula la expresión rítmica descendente de los genes del reloj en tejidos periféricos en humanos, roedores y perros. Los ritmos de cortisol exhiben cambios relacionados con la edad, incluida una reducción en la amplitud (debido a una mayor secreción de cortisol por la noche) y un avance de fase en el pico de cortisol a más temprano en la mañana. Al igual que la alteración del ritmo de la melatonina, la alteración del ritmo del cortisol en los seres humanos de edad avanzada puede indicar una neurodegeneración progresiva, aunque no todas las pruebas apoyan esta idea.

6- Metabolismo e inflamación. En los mamíferos, los relojes circadianos dentro de tejidos como el hígado y el páncreas regulan los ritmos del metabolismo, como la homeostasis de la glucosa, el metabolismo de los lípidos y la desintoxicación xenobiótica. Muchos ritmos metabólicos presentan una disminución progresiva con la edad. Se sospecha que la amortiguación de estos ritmos contribuye al aumento del riesgo en los adultos mayores de enfermedades metabólicas como diabetes, dislipidemia e hipertensión.

Los procesos inflamatorios, fuertemente implicados en el envejecimiento celular, también son rítmicos. Los niveles plasmáticos de células hematopoyéticas y citocinas proinflamatorias se encuentran entre los componentes del sistema inmunológico que fluctúan de acuerdo con el ciclo de reposo/actividad de un animal. En respuesta a la inmunosenescencia progresiva, se desarrolla una activación crónica de bajo grado de los procesos proinflamatorios dentro de los organismos que envejecen, cuyo desarrollo puede aumentar el riesgo de enfermedades crónicas, como el síndrome metabólico y las enfermedades neurodegenerativas.

7- Expresión génica del reloj circadiano. En humanos y roedores, los patrones de expresión de los genes del reloj en una variedad de tejidos cambian con la edad. Por ejemplo, en adultos mayores de 60 años los ritmos de expresión de los genes PERIOD PER1 y PER2 en la corteza orbitofrontal humana se aplanan y avanzan en fase en aproximadamente 4 a 6 horas, y la expresión de CRY1 se volvió arrítmico, en comparación con los adultos menores de 40 años (estudio).

Por el contrario, se ha observado una amortiguación de la actividad del gen del reloj rítmico en osciladores periféricos en roedores y Drosophila. En tejidos como los pulmones, el ritmo de expresión de Per1 observado en ratas jóvenes (2 meses) estaba ausente en animales viejos (24-26 meses). En Drosophila, la amplitud de la expresión del gen del reloj y los ritmos de las proteínas en los tejidos de la cabeza y el cuerpo disminuyeron en las moscas envejecidas, a pesar de la persistencia de un ritmo PER2 robusto en las neuronas del reloj cerebral. Estas disminuciones en los relojes periféricos pueden tener implicaciones importantes para la susceptibilidad de los animales ancianos a varios estados patológicos, dada la evidencia que demuestra los vínculos entre la pérdida de la expresión génica del reloj rítmico y el desarrollo de cánceres y estados patológicos metabólicos.

¿Podemos influir en el ritmo circadiano para mejorar la longevidad?

1. Luz. Dada la importancia de las señales de tiempo, o zeitgebers, para restablecer el sistema circadiano a diario, la sensibilidad reducida a los zeitgebers del entorno podría contribuir a cambios circadianos en la vida posterior. Varias vías de investigación han examinado esta posibilidad con respecto a la luz, el zeitgeber más poderoso.

Los seres humanos ejercen un control considerable sobre su exposición a la luz en su entorno. En general, investigaciones anteriores no sugieren que los adultos mayores estén expuestos a menos luz durante el día en comparación con los adultos más jóvenes, aunque este puede no ser el caso de los adultos que se encuentran en residencias o centros de enfermería. Sin embargo, pueden surgir diferencias importantes en la transmisión de la luz a través de ojos más jóvenes o más viejos. Por ejemplo, el cristalino humano se pone amarillo y aumenta de grosor con la edad, lo que lleva a una reducción anual estimada del 1% en el paso general de la luz a la retina con cada año por encima de los 18 años. Este color amarillento tiene un efecto selectivamente más fuerte en longitudes de onda de luz más cortas, que son absorbidas preferentemente por células ganglionares de la retina intrínsecamente fotosensibles (ipRGC) que transmiten información de la hora del día al SCN, y el grado de amarillamiento del cristalino está asociado con alteraciones del sueño reportadas en adultos mayores. El tamaño de la pupila y la capacidad de respuesta de los ipRGC a la luz azul pueden disminuir con la edad, aunque no todos los hallazgos son consistentes.

Las cataratas también se han asociado con un deterioro de la calidad del sueño, y la eliminación puede ejercer un efecto beneficioso sobre la eficiencia del sueño y la amplitud del ritmo de la melatonina en los adultos mayores. Sin embargo, la magnitud de este efecto parece limitada y transitoria, y puede ser más pronunciada en personas que tienen una calidad de sueño particularmente mala. Dada la sensibilidad del sistema circadiano a la luz de longitud de onda más corta (con respecto a la liberación de melatonina, por ejemplo), ensayos clínicos controlados aleatorizados recientes han evaluado los efectos circadianos de los lentes "bloqueadores del azul" diseñados para reducir la fototoxicidad y el riesgo de exacerbación de la luz en la degeneración macular. Sin embargo, la evidencia hasta la fecha no ha indicado efectos claros de tales lentes en las medidas de eficiencia del sueño, actividad o liberación de melatonina.

2. Señales metabólicas. Aunque la luz es el zeitgeber más potente del sistema circadiano, otras señales, como las señales metabólicas, juegan un papel importante en la regulación del reloj circadiano. A diferencia del SCN, los osciladores circadianos en tejidos como el hígado, el corazón, los riñones y los pulmones seguirán horarios de presentación restringida de alimentos que no están sincronizados con el horario de luz/oscuridad. La investigación que examina la potencia de la entrega restringida de alimentos como un zeitgeber a lo largo de la vida sugiere que la capacidad de respuesta a esta señal de tiempo no fotótica solo puede verse afectada modestamente por la edad. Por ejemplo, de manera similar a las ratas jóvenes, las ratas mayores (aproximadamente 24 meses) todavía desarrollarán puntas de actividad anticipadas para la presentación de alimentos en un horario restringido.

Dado que la entrega programada de alimentos es un zeitgeber muy potente y no ejerce sus efectos de arrastre a través del SCN, es posible que la entrega programada de alimentos sirva como un medio eficaz para resincronizar el tiempo circadiano en personas mayores. Por ejemplo, un estudio informó que los ritmos de actividad fragmentado de baja amplitud en ratas de edad avanzada (13-18 meses) se volvieron más consolidados después de un período de 14 días de restricción alimentaria. La restricción calórica crónica ha recibido una atención significativa por tener efectos “antienvejecimiento” en humanos y especies no humanas, aunque los protocolos generalmente se enfocan en limitar las cantidades generales de ingesta de alimentos en lugar de su tiempo per se. Estos y otros hallazgos relacionados implican que el acceso limitado y programado a los alimentos puede ser una vía a través de la cual las patologías asociadas con la edad que involucran el sistema circadiano, como las enfermedades neurodegenerativas, podrían mitigarse.

3. Desincronización de osciladores del reloj maestro. Otro posible mecanismo subyacente a la alteración circadiana con el envejecimiento se refiere a la sincronía relativa entre el SCN y los osciladores en los tejidos centrales y periféricos. Una indicación de control debilitado por parte del reloj maestro sobre los osciladores periféricos proviene de estudios de cambio de fase, en los que los ritmos de sueño, actividad y temperatura en animales mayores, incluidos los humanos, tardan más en volver a incorporarse a un ciclo de luz/oscuridad después de un período de tiempo. Estos hallazgos pueden sugerir que una amortiguación de la salida rítmica del reloj maestro con la edad puede conducir a una desincronización entre los osciladores centrales y periféricos y, en consecuencia, desalinear los osciladores periféricos con las señales temporales externas. En los roedores que carecen de un reloj maestro funcional, los horarios de alimentación restringidos son suficientes para sincronizar la expresión génica del reloj rítmico a través de varios osciladores periféricos.

En el futuro, uno de los principales desafíos será discernir cuáles de estos cambios en el sistema circadiano documentados hasta la fecha son claramente desadaptativos para un envejecimiento saludable y cuáles son susceptibles de intervención.

Quizás los mayores desafíos radiquen en determinar los mecanismos que subyacen a estos cambios. Como tal, la investigación futura debe considerar la interacción de la variedad de factores revisados anteriormente, incluido el tipo zeitgeber, la función SCN y la sensibilidad del oscilador periférico, al investigar las causas de estos cambios.

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Ideas clave

  • Los ritmos circadianos proporcionan un mecanismo adaptativo para que los organismos coordinen procesos celulares, funciones fisiológicas y comportamientos con el ciclo predecible de 24 horas de luz y oscuridad en la Tierra.
  • En los mamíferos, el núcleo supraquiasmático (SCN) es el reloj circadiano maestro.
  • A nivel celular, el reloj circadiano incluye un grupo central de genes que regulan su propia transcripción y traducción durante 24 horas a través de una serie de bucles de retroalimentación negativa que interactúan.
  • El envejecimiento afecta a todos los aspectos de nuestra fisiología y comportamientos, incluido el reloj circadiano. Por su parte, el sistema circadiano influye en el envejecimiento y la longevidad de manera importante.
  • Los ritmos circadianos juegan un papel vital en la salud y las interrupciones prolongadas del reloj están asociadas con consecuencias negativas para la salud. Cada vez más estudios apoyan la evidencia de que los ritmos circadianos alterados son una señal de advertencia temprana del desarrollo de enfermedades neurodegenerativas, como Alzheimer, Parkinson y Huntington, y que el reloj circadiano está muy involucrado en la etiología de la enfermedad metabólica, inflamación crónica y el cáncer.
  • Entre los cambios principales en los ritmos circadianos asociados a la edad encontramos cambios en los ritmos de actividad y descanso, durmiendo menos horas; más problemas para adaptarse a los cambios de horario; más despertares y problemas para conciliar el sueño; cambios en los niveles de melatonina y cortisol; cambios en los procesos inflamatorios.
  • La buena noticia es que podemos influir en el ritmo circadiano para mejorar nuestra salud como limitar la exposición a la luz a ciertas horas, la restricción calórica, desincronizar los osciladores del reloj maestro...

Fuente:

 
  • Zeitzer JM, Daniels JE, Duffy JF, et al. Do plasma melatonin concentrations decline with age? Am J Med. 1999;107(5):432–436. Kin NM, Nair NP, Schwartz G, Thavundayil JX, Annable L. Secretion of melatonin in healthy elderly subjects: a longitudinal study. Ann N Y Acad Sci. 2004;1019:326–329. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15247037/
 
  • Oster H, et al. The circadian rhythm of glucocorticoids is regulated by a gating mechanism residing in the adrenal cortical clock. Cell Metab. 2006;4(2):163–173. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16890544/
 
  • Brøndsted AE, et al. The effect of cataract surgery on circadian photoentrainment: a randomized trial of blue-blocking versus neutral intraocular lenses. Ophthalmology. 2015;122(10):2115–2124. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26233628/
 

Redacción: Irene García

Supervisión editorial: Tomás Duraj

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